Rekombinantes Malariaprotein HSP70

Die Rolle molekularer Chaperone, darunter Hitzeschockproteine ​​(Hsps), bei der Entwicklung von Malariaparasiten ist gut dokumentiert. Hsp70s sind molekulare Chaperone, die die Proteinfaltung erleichtern. Hsp70-Proteine ​​bestehen aus einer N-terminalen Nukleotid-Bindungsdomäne (NBD), die ihnen ATPase-Aktivität verleiht, und einer C-terminalen Substrat-Bindungsdomäne (SBD). Im ADP-gebundenen Zustand besitzt Hsp70 eine hohe Affinität zum Substrat und setzt das gefaltete Substrat frei, wenn es an ATP gebunden ist. Die beiden Domänen sind durch ein konserviertes Linkersegment verbunden. Hsp110-Proteine ​​besitzen ein verlängertes Deckelsegment, ein Merkmal, das sie von kanonischen Hsp70s unterscheidet.

Plasmodium falciparumHsp70-z (PfHsp70-z) ist ein Mitglied der Hsp110-Familie von Hsp70-ähnlichen Proteinen. PfHsp70-z ist essentiell für das Überleben von Malariaparasiten und spielt vermutlich eine wichtige Rolle als molekularer Begleiter und Nukleotidaustauschfaktor seines zytosolischen kanonischen Hsp70-Gegenstücks PfHsp70-1. Im Gegensatz zu PfHsp70-1, dessen Funktionen ziemlich gut etabliert sind, müssen die Struktur-Funktions-Merkmale von PfHsp70-z noch vollständig aufgeklärt werden. In der aktuellen Studie haben wir festgestellt, dass PfHsp70-z eine unabhängige Chaperonaktivität besitzt. Tatsächlich scheint PfHsp70-z geringfügig wirksamer bei der Unterdrückung der Proteinaggregation zu sein als sein im Zytosol lokalisierter Partner PfHsp70-1. Darüber hinaus war PfHsp70-z, basierend auf Coimmunoaffinitätschromatographie und Oberflächenplasmonresonanzanalysen, mit PfHsp70-1 in Nukleotid-abhängiger Weise assoziiert. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass PfHsp70-z nicht nur als molekulares Chaperon dient, sondern auch die Nukleotidaustauschfunktion von PfHsp70-1 erleichtern könnte. Diese doppelte Funktion erklärt, warum es für das Überleben von Parasiten unerlässlich ist

EINFÜHRUNG

Hitzeschockproteine ​​(Hsps) spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung des Haupterregers der Malaria, Plasmodium falciparum . Sechs Mitglieder der Hsp70-Proteinfamilie werden von P. falciparum exprimiert (Shonhai et al. 2007 ). Davon kommen zwei im Zytosol vor: PfHsp70-z/PfHsp110c und PfHsp70-1 (Shonhai et al. 2007 ; Muralidharan et al. 2012 ). PfHsp70-1 ist ein gut charakterisiertes kanonisches Hsp70, das an der Verhinderung der Proteinaggregation beteiligt ist und die Proteinfaltung erleichtert (Shonhai et al. 2008 ). Es wurde zuvor gezeigt, dass PfHsp70-z ein essentielles Protein ist, das an der Faltung von Proteinen mit asparaginreichen Wiederholungen beteiligt ist (Muralidharan et al. 2012).

  •  Darüber hinaus haben wir zuvor gezeigt, dass das Protein hitzeinduziert und ziemlich stabil gegen Hitzestress ist, was darauf hindeutet, dass es eine wichtige Rolle bei der Zytoprotektion von Malariaparasiten gegen feindliche Bedingungen spielt, die im menschlichen Wirt vorherrschen (Zininga et al. 2015a ). Darüber hinaus weist das Protein eine ATPase-Funktion auf und scheint als Dimer vorzukommen (Zininga et al. 2015a ).
  •  Abgesehen von seiner vorgeschlagenen Funktion als Chaperon auf der Grundlage von Studien an P. falciparum -Parasiten müssen jedoch noch Beweise für die direkte Funktion dieses Proteins bei der Proteinqualitätskontrolle nachgewiesen werden.
  • Hsp70-Proteine ​​bestehen aus einer N-terminalen Nukleotid-Bindungsdomäne (NBD), die ihnen ATPase-Aktivität verleiht, und einer C-terminalen Substrat-Bindungsdomäne (SBD). Im ADP-gebundenen Zustand besitzt Hsp70 eine hohe Affinität zum Substrat und setzt das gefaltete Substrat frei, wenn es an ATP gebunden ist.
  •  Die beiden Domänen sind durch ein Linker-Segment verbunden. Hsp110-Proteine ​​besitzen ein verlängertes Lidsegment, ein Merkmal, das sie von kanonischen Hsp70s unterscheidet. P. falciparum Hsp70-z (PfHsp70-z) ist ein Mitglied der Hsp110-Familie von Hsp70-ähnlichen Proteinen. Es ist bekannt, dass Hsp110s die Proteinaggregation durch ihre Rolle als Holdasen von fehlgefalteten Proteinen hemmen (Goeckeler et al. 2002 ).
  • Die Rolle von Hsp110 war lange Zeit kaum verstanden, bis eine Studie von Dragovic et al. ( 2006) berichteten, dass Hefe-Hsp110 (Sse1p) und menschliches Hsp110 (HSPH1) als Nukleotidaustauschfaktoren (NEFs) ihrer jeweiligen kanonischen Hsp70-Gegenstücke dienen könnten.

Obwohl Hsps im Allgemeinen über Arten hinweg konserviert sind, ist bekannt, dass einige von ihnen unterschiedliche funktionelle Merkmale über Arten hinweg aufweisen (Shonhai et al. 2007 ; Gitau et al. 2012 ).

Darüber hinaus neigen die Verteilung von Co-Chaperonen (regulierende Moleküle) und die Chaperon-Rolle von Hsps dazu, zwischen Arten zu variieren, wodurch die Funktionen dieser offensichtlich konservierten Moleküle über Arten und innerhalb subzellulärer Kompartimente hinweg einzigartig werden (Botha et al. 2007; Zininga und Shonhai 2014 ). Hsps sind auch an der Entwicklung von Malariaparasiten und am Proteinhandel und an der Virulenz der Krankheit beteiligt (Shonhai et al. 2011 ; Külzer et al. 2012). Angesichts der oben genannten Aspekte ist es wichtig, die Rolle von Hsps im Kontext der konservierten, aber auch ziemlich unterschiedlichen Rolle zwischen den Arten zu untersuchen. Beispielsweise wurden Hsp70 und Hsp90 trotz ihrer Konservierung als potenzielle Antimalaria-Medikamentenziele vorgeschlagen (Shonhai 2010; Cockburn et al. 2011 ; Shahinas et al. 2013 ).

Es wurde vorhergesagt, dass PfHsp70-z als NEF von PfHsp70-1 dient (Shonhai et al. 2007 ), obwohl dies noch experimentell validiert werden muss. In menschlichen Zellen wird die Nukleotidaustauschfunktion von Cytosol-lokalisierten Hsp70s durch mehrere NEFs wie Bcl2-assoziiertes Athanagen-1 (Bag-1) und Hitzeschockprotein-bindendes Protein 1 (HspBP1) vermittelt (Sondermann et al. 2001 ; Shomura et al . 2005 ) in P. falciparum PfHsp70-z scheint die einzige NEF von PfHsp70-1 zu sein (Zininga et al. 2015a ). Der Nukleotidaustausch bestimmt indirekt die Substratverweilzeit auf dem Hsp70- SBD und beeinflusst dadurch das Substratschicksal (Mandal et al. 2010), da die vorzeitige Freisetzung von Substraten aus Hsp70 zu ihrer Aggregation und damit zu ihrem Abbau führen könnte (Mayer und Bukau 2005 ). Es wird angenommen, dass PfHsp70-z die einzige NEF von PfHsp70-1 ist (Zininga et al. 2015a ). Angesichts dessen kann seine Bedeutung für das Überleben von Malariaparasiten nicht genug betont werden.

Recombinant Malaria Protein HSP70

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Recombinant Trypanosoma Brucei HSP70-4 Protein (aa 1-661)

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Recombinant Plasmodium Falciparum HSP70 Protein (aa 1-681)

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Recombinant E.Coli Dnak (HSP70)

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Recombinant E.Coli Dnak (HSP70)

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In der aktuellen Studie untersuchten wir die Wechselwirkung zwischen PfHsp70-z und seinem zytosolischen Gegenstück PfHsp70-1. Wir haben die unabhängige Chaperonfunktion von PfHsp70-z weiter untersucht. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass PfHsp70-z mit PfHsp70-1 auf Nukleotid-abhängige Weise interagiert.

Darüber hinaus stellten wir fest, dass, obwohl ATP seine Wechselwirkung mit PfHsp70-1 förderte, die Chaperonfunktion von PfHsp70-z nicht durch Nukleotide reguliert wurde.

Wir vermuten, dass PfHsp70-z an einem breiten Spektrum von Funktionen zur Aufrechterhaltung der Proteostase durch seine Begleitrolle beteiligt ist und möglicherweise als NEF von PfHsp70-1 dient. Bioinformatik-basierte Beweise zeigten, dass Hsp110-Proteine ​​in Plasmodienarten hoch konserviert sind. Die Proteine ​​weisen jedoch einige unterschiedliche strukturelle Merkmale von Hefe- und menschlichen Homologen auf, basierend auf dem Sequenzabgleich.P. falciparum und seinen einzigartigen funktionellen Merkmalen kann PfHsp70-z ein potenzielles Ziel für Antimalaria-Medikamente darstellen. Darüber hinaus könnten die biochemischen Assays für die Chaperonfunktion von PfHsp70-z, die wir in dieser Studie etabliert haben, den Weg für die Hochdurchsatzauswahl von Antimalaria-Inhibitoren von PfHsp70-z ebnen.

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